Стимуляция гонадотропинами

Вопрос бесплодия как никогда актуален для нашей страны и демографической ситуации, поэтому существует так много программ, направленных на развитие вспомогательных репродуктивных технологий. На сегодняшний день широко распространяется практика контролируемой индукции овуляции (КИО), индукции суперовуляции ( в рамках ЭКО или ИКСИ) для достижения долгожданной беременности.

Одним из основных методов лечения бесплодия в браке является искусственная стимуляция овуляции гонадотропинами. Цель этой стимуляции - контролируемый рост полноценного зрелого фолликула для дальнейшей пункции ооцита (при ЭКО) или индукции овуляции при КИО или ИКСИ. Такая практика контролируемой индукции овуляции позволяет гораздо упростить путь женщины к долгожданной беременности. КИО проводится рядовыми врачами на этапе амбулаторной помощи, при необходимости применения методик ВРТ (пункция ооцитов или ИКСИ), подготовленная к овуляции женщина с качественными зрелыми фолликулами направляется в специализированные центры и возвращается на этап ведения беременности и родов в рядовую женскую консультацию.

Распространение методик контролируемой индукции овуляции гонадотропинами значительно повышает шансы достижения беременности бесплодным парам как в материальном плане, так и во временном отрезке. Назначая протокол КИО на первичном уровне оказания медицинской помощи населению по акушерству и гинекологии – в женской консультации, значительно упрощается многострадальный путь от отчаяния и бесплодия к стимуляции овуляции и долгожданной беременности. Уколы для стимуляции овуляции при эко, совместная работа врачей государственных женских консультаций с государственными и частными центрами репродуктивной медицины в программах ЭКО значительно сокращает сроки осуществления процедуры и ее стоимость.

Каков смысл гормональной стимуляции овуляции?

Благодаря открытой «теории окна» стал возможен отбор доминантного качественного фолликула на фоне программируемого роста нескольких фолликулов одновременно. Для роста доминантных фолликулов необходимо чтобы уровень ФСГ преодолел определенное минимальное значение. Конкретная цифра индивидуальна для каждой женщины и зависит напрямую от овариального резерва, от степени ответа яичника на стимуляцию.

В середине естественного менструального цикла на фоне умеренного снижения ФСГ происходит овуляция – разрыв одного доминантного фолликула. При индукции суперовуляции необходимых размеров для овуляции достигают несколько антральных фолликулов. Это достигается за счет долговременного поступления извне фолликулостимулирующего гормона в рамках протокола стимуляции.

Стимуляция овуляции: как, чем и зачем ее проводят

Стимуляция овуляции – процесс медикаментозной подготовки полноценной зрелой яйцеклетки в яичниках женщины для самостоятельной контролируемой овуляции, ИКСИ или пункции в протоколе ЭКО.

Назначить стимуляцию овуляции может рядовой доктор в районной женской консультации при наличии жалоб на бесплодие и после соответствующего обследования.

Показания для назначения контролируемой индукции овуляции с позиций доказательной медицины выделяют следующие:

• Наличие проходимых маточных труб;
• Подтвержденная фертильность партнера;
• Уровень фолликулостимулирующего гормона на 2й день МЦ не выше 15 МЕ/л;
• Возможность ультразвукового мониторинга роста фолликулов;
• Установлен I или II тип ановуляторного бесплодия;
• Бесплодие неясного генеза;
• Наличие менее 6 циклов стимуляции овуляции в анамнезе.

Для большей ясности стоит уточнить такой момент, как типы ановуляторного бесплодия:

• I тип ановуляторного бесплодия (гипоталамические и гипофизарные заболевания). К причинам относятся - резкое снижение массы тела, системные аутоиммунные заболевания, чрезмерная длительная физическая нагрузка, стресс, новообразование данных отделов головного мозга, инфаркт гипофиза, травма головного мозга, кровоизлияние в гипофиз. Клинически проявляется снижением продукции эстрогенов и неспособностью прогестагенов вызвать кровотечение «отмены». Лечение: назначается препарат ЛГ и ФСГ. Благоприятный прогноз для излечения и восстановления фертильности при своевременном лечении.
• II тип ановуляторного бесплодия (синдром поликистозных яичников). Клинически проявляется отсутствием овуляции в сочетании с УЗ-картиной множества мелких кистозных включений в ткани яичника и уплотнением его капсулы. Сочетается с инсулинорезистерностью и гиперандрогенией на фоне избытка эстрогенов. Стимуляция овуляции проводится антиандрогенами или ФСГ. Прогноз излечения и восстановления фертильности индивидуален, зависит от давности и степени тяжести СПКЯ.
• III тип ановуляторного бесплодия (преждевременное истощение яичников). на фоне относительно хорошего гормонального баланса отсутствуют антральные фолликулы, нет должного ответа стромы яичника на стимуляцию ФСГ. Прогноз для восстановления фертильности неутешителен. К сожалению, лечения данному типу бесплодия не существует. Вероятность наступления беременности 1-3% за счет спонтанных овуляций.

На фоне такой градации ановуляторного бесплодия следует еще раз напомнить о необходимости тщательного обследования бесплодной супружеской пары ДО начала применения любого из протоколов стимуляции овуляции.

Препараты, используемые для стимуляции овуляции, делятся на две группы по механизму воздействия:

Проводится стимуляция овуляции гормональными препаратами, которые делятся на следующие группы:

(Меногон, Пергонал, Менопур)

(Пурегон, Гонал-ф (препараты фсг для стимуляции овуляции)

(Прегнил, Профази, Овитрель)

(Серофен, Кломид, Клостилбегит).

• Препараты фсг для стимуляции овуляции. Прямые индукторы фолликулярного роста – препараты, содержащие гонадотропины и восполняющие их недостаток в организме (гонал ф для стимуляции овуляции), также применяется стимуляция овуляции пурегоном.
• Непрямые индукторы фолликулярного роста – препараты, стимулирующие выработку собственного ФСГ.
• Менопаузальный человеческий гонадотропин – аналог фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, которые ответственны за созревание фолликула и овуляции (стимуляция овуляции мерионалом). Одним из таких препаратов является менопур, стимуляция овуляции имеет значительны эффект.
• Гормон, стимулирующий фолликулярный рост – альфа- и бета-фоллитропин, более выраженный эффект, чем у менопаузального человеческого гонадотропина. Может восполнять количество ФСГ при подавленной выработке собственного.
• Хорионический гонадотропин – натуральный гормон беременности, на созревший фолликул оказывает стимулирующее к овуляции действие, поддерживает функцию желтого тела после овуляции (широко используется прегнил при стимуляции овуляции).
• Таблетки для стимуляции овуляции, оказывающие антиэстрогенное действие – нестероидные антиэстрогены (схемы стимуляции овуляции клостилбегитом и укол хгч), при гипоэстрогении оказывает умеренное эстрогенное действие, при гиперэстрогении – антиэстрогенное; в малых дозах стимулирует выработку пролактина, ФСГ, ЛГ, тем самым стимулирует овуляцию, в больших дозах подавляет выработку гонадотропинов.

Цель и препараты для стимуляции овуляции при эко

Процесс стимуляции овуляции регулируется протоколом ЭКО, который может варьироваться в различных клиниках.

Основное направление стимуляции выглядит следующим образом: после тщательного обследования семейной пары назначается с 3-5 дня менструального цикла препарат для стимуляции роста фолликула. Далее проводится ультразвуковой мониторинг роста фолликула в динамике. Когда по УЗИ диаметр фолликула достигнет 20 мм и более возможны два варианта исхода: укол стимулирующего овуляцию препарата или же пункция с забором ооцитов для ЭКО и последующей подсадки эмбрионов.

Как и у всех лекарственных средств, у гонадотропинов есть свои противопоказания к применению:

• Психические заболевания;
• Индивидуальная непереносимость препаратов;
• Декомпенсированные соматические заболевания (ССС, эндокринные патологии);
• Новообразования невыясненного характера;
• Маточные кровотечения без известной причины.

В силу многих факторов первые стимуляции рекомендуется проводить непрямым индуктором фолликулярного роста. В виду простоты использования и низкой стоимости популярен препарат Кломифен цитрат (КЦ). Но назначают его только при II типе ановулятрного бесплодия.

В остальных случаях бесплодия более распространены к применению непрямые индукторы фолликулярного роста, содержащие ФСГ.

Кратность и длительность приема препаратов врач подбирает индивидуально, в зависимости от ответа ткани яичника на вводимый препарат.

Группа показаний для назначения препаратов ФСГ:

• Отрицательный эффект стимуляции Кломифена цитратом в течение трех циклов;
• Выявленная резистентность к кломифену – ИМТ > 30 кг/м2 и сниженный овариальный резерв;
• Возраст женщины старше 35 лет;
• Предварительное назначение антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона для подготовки гипоталамо-гипофизарной системы к «поступлению» чужеродных гормонов;
• Длительность бесплодия более 12 месяцев.

И все же, есть определенные факторы, которые имеют значительный вес в формировании ответа организма женщины на гонадотропины для стимуляции овуляции:

• Характер и длительность менструального цикла;
• Величина антимюллеровского гормона до стимуляции;
• Показатель уровня ФСГ на 2й-3й день менструального цикла;
• Количество и объем оперативных вмешательств на яичниках, маточных трубах и матке в анамнезе;
• Индекс массы тела, возраст, расовая принадлежность женщины;
• Количество антральных фолликулов по УЗИ до стимуляции.

Исключительную важность в процессе КИО для исхода как ЭКО, так и природного зачатия, имеет время введения стимулятора разрыва фолликула – стимуляция овуляции хорионическим гонадотропином.

Исследования многих ученых и врачей в протоколах ИСО и ЭКО установили, что инъекция ХГЧ является пусковой кнопкой для разрыва фолликула и высвобождения яйцеклетки.

Назначается укол ХГЧ только тогда, когда доминантный фолликул или 3-5 фолликулов будут иметь размер в восемнадцать - двадцать миллиметров. Лишь в этом случае введение инъекции будет результативным и фолликул сможет лопнуть, освободив зрелую и, главное, качественную женскую половую клетку.

Отследить момент, необходимый для индукции овуляции, можно несколькими способами.

• Трансвагинальный УЗ-мониторинг с допплерометрией. Самый простой способ контролировать в динамике ответ яичников на гонадотропины и рост фолликулов. В зависимости от протокола стимуляции ХГЧ назначают когда один или несколько доминантных фолликулов достигнут значения 20 мм в диаметре.
• Лабораторный контроль уровня ЛГ – лютеинизирующий гормон, так же как и ХГЧ, является триггером овуляции.
• Лабораторный контроль уровня эстрадиола Е2 – отлично зарекомендовал себя в случаях, когда есть риск получения синдрома гиперстимуляции яичников в ответ на стимуляцию гонадотропинами, когда имеется сниженный овариальный резерв. В комбинации с УЗ методом диагностики позволяет провести раннюю профилактику этого синдрома.

Спорным является вопрос об индукции овуляции у пациенток с синдромом поликистозных яичников. При использовании у них препаратов прямой индукции в большинстве случаев формируются одновременно несколько доминантных фолликулов, что ведет к синдрому гиперстимуляции яичников, повышает риск многоплодной беременности и абортивного исхода в полученной беременности. У таких женщин необходимо тщательно контролировать ответ на вводимые препараты и регулировать их дозировку.

Наиболее оптимальным вариантом стимуляции овуляции у пациенток с синдромом поликистозных яичников будет применение «щадящих» протоколов с применением минимальных доз гонадотропинов и стимуляцией роста одного фолликула во избежание развития синдрома гиперстимуляции.

Применяется в современной практике два типа стимуляции – step-up и step-down режимы.

• step-up режим: назначается ФСГ 37-50 МЕ в сутки подкожно. Через 7 суток проводится контроль и: если роста фолликулов не наблюдается - доза увеличивается вдвое, если рост есть – доза сохраняется прежней.
• step-down режим: назначается ФСГ изначально в максимальных дозах 100-150 МЕ в сутки, еженедельно происходит ступенчатое снижение дозы под контролем роста фолликулов.

Одним из таких является «японский протокол».

Невозможно опустить такой момент в практике ЭКО, как «японский протокол». Разработан он действительно японскими врачами-репродуктологами, предложившими максимально щадящую для женского организма программу стимуляции овуляции. Отличительной ее чертой являются такие пункты:

• используются минимальные дозы гонадотропинов;
• отлично работает у пациенток со сниженным овариальным резервом;
• подходит для возрастных женщин;
• за весь цикл стимуляции готовится от 1 до 5 качественных яйцеклеток;
• перенос эмбриона осуществляется в естественном цикле вне стимуляции.

Программа была в разработке с 90х годов, когда по всем миру значительно увеличилось число возрастных пар, обратившихся с проблемой бесплодия в клиники репродуктологии.

Особенностями применения и успеха «японского протокола» можно назвать косвенную ориентацию на возрастных женщин со сниженными овариальным резервом. Ведь у таких пациенток ограничено и количество попыток стимуляции, и время для курса стимуляции и дальнейшего вынашивания беременности. Да и сам процесс вынашивания беременности у возрастных женщин имеет намного больше рисков и осложнений.